Poursuivant son exploration de l'Amérique avec ses acolytes, Jesse Custer perd de plus en plus foi en l’être humain et en Dieu alors qu’il est témoin des sombres atrocités qui gangrènent le pays. Sa quête l'entraîne aussi dans une guerre sanglante contre la mystérieuse organisation secrète, le Graal, qui a une vision bien particulière de l’Apocalypse…