Dans sa petite ville du Texas, le révérend Jesse Custer tente par tous les moyens de maintenir la foi de ses paroissiens qui s’érode depuis des années. Après un accident qui décime l’entièreté de son audience, Jesse Custer se retrouve possédé par une étrange entité divine appelée Generis. En plein doute métaphysique et spirituel, il se lance alors dans un road-trip effréné avec son ex-fiancée et un vampire irlandais pour trouver des réponses auprès de Dieu lui-même…